A krónikus mieloid leukémia (CML) egy olyan vérképzőszervi betegség, amely a csontvelőben lévő vérképző őssejtek rosszindulatú átalakulásával jár. Ennek a folyamatnak a kulcsfontosságú szereplője a Philadelphia-kromoszóma (Ph kromoszóma), egy genetikai rendellenesség, amely szorosan összefügg a CML kialakulásával. Ebben a cikkben részletesen feltárjuk a Philadelphia-kromoszóma és a CML közötti kapcsolatot, bemutatva a betegség kialakulásának mechanizmusait, a diagnosztikai eljárásokat és a modern terápiás lehetőségeket.
Mi az a Philadelphia-kromoszóma?
A Philadelphia-kromoszóma nem egy „eredeti” kromoszóma, hanem egy kromoszóma-transzlokáció eredménye. Ez azt jelenti, hogy két kromoszóma, konkrétan a 9-es és a 22-es kromoszóma, darabokat cserél egymással. A 9-es kromoszómáról a ABL1 gén, a 22-esről pedig a BCR gén szakad le, és ezek a darabok a másik kromoszómára vándorolnak. Az így létrejövő rövidített 22-es kromoszómát nevezzük Philadelphia-kromoszómának.
A transzlokáció eredményeként egy új, hibrid gén keletkezik, a BCR-ABL1 fúziós gén. Ez a fúziós gén egy abnormális fehérjét, a BCR-ABL1 tirozin-kinázt kódolja. Ez a fehérje folyamatosan aktiválja a sejtek osztódását és differenciálódását szabályozó jelátviteli útvonalakat, ami a vérképző sejtek kontroll nélküli proliferációjához vezet.
A CML patogenezise és a Ph kromoszóma szerepe
A CML patogenezise, azaz a betegség kialakulásának folyamata, szorosan összefügg a BCR-ABL1 fúziós gén expressziójával. A BCR-ABL1 tirozin-kináz fehérje a hematopoetikus őssejtek és progenitor sejtek kontroll nélküli szaporodását idézi elő a csontvelőben. Ez a folyamat három fázisra osztható:
- Krónikus fázis: Ebben a fázisban a vérképzés még viszonylag szabályozott, bár a fehérvérsejtszám emelkedett. A betegek többsége tünetmentes vagy enyhe tüneteket tapasztal, mint például fáradtság, gyengeség, hasi diszkomfort.
- Accelerált fázis: A betegség ebben a fázisában a fehérvérsejtek száma gyorsabban emelkedik, és a csontvelőben egyre több éretlen sejt (blasztok) jelenik meg. A tünetek súlyosabbá válhatnak.
- Blasztos krízis: Ez a CML legsúlyosabb fázisa, amikor a csontvelőben és a vérben nagyszámú blasztos sejt halmozódik fel. A betegség ebben a fázisban akut leukémiává alakul, és a prognózis rossz.
A Ph kromoszóma jelenléte kulcsfontosságú a CML diagnózisában, és a betegség progressziójának jelzője is lehet. A BCR-ABL1 expresszió közvetlenül felelős a CML patofiziológiájáért, ezért a BCR-ABL1 tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) hatékony terápiás célpontot jelentenek.
A CML diagnosztizálása
A CML diagnózisa alapvetően három pilléren nyugszik:
- Vérkép: A vérkép vizsgálata során a fehérvérsejtek számának jelentős emelkedését, valamint a granulocita vonal éretlen sejtjeinek (mielociták, metamyelociták) megjelenését észlelik. A trombocitaszám is emelkedett lehet.
- Csontvelő aspiráció és biopszia: A csontvelő vizsgálata elengedhetetlen a diagnózis megerősítéséhez. A CML-re jellemző a granulocita vonal sejtek túlzott szaporodása.
- Citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok: Ezek a vizsgálatok a Philadelphia-kromoszóma jelenlétét, illetve a BCR-ABL1 fúziós gént igazolják. A leggyakrabban alkalmazott módszerek a kariotipizálás (kromoszómák vizuális elemzése), a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) és a valós idejű polimeráz láncreakció (RT-PCR). Az RT-PCR módszerrel a BCR-ABL1 mRNS mennyisége mérhető, ami lehetővé teszi a betegség monitorozását a kezelés során.
A CML kezelése
A tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) forradalmasították a CML kezelését. Ezek a gyógyszerek specifikusan gátolják a BCR-ABL1 tirozin-kináz aktivitását, így megakadályozzák a sejtek kontroll nélküli szaporodását. Az első generációs TKI, az imatinib, drámaian javította a CML-es betegek túlélését. Azonban az imatinib-rezisztencia kialakulása miatt újabb, hatékonyabb TKI-k kerültek kifejlesztésre, mint például a dasatinib, a nilotinib, a bosutinib és a ponatinib.
A TKI-kkel történő kezelés célja a mély molekuláris válasz (MMR) elérése, ami azt jelenti, hogy a BCR-ABL1 mRNS mennyisége jelentősen csökken, gyakran kimutathatatlan szintre. Az MMR elérése hosszú távú remissziót tesz lehetővé. Bizonyos esetekben, MMR tartós fennállása esetén, a TKI-kezelés felfüggesztése is megfontolható, de szigorú monitorozás mellett.
A csontvelő-transzplantáció (őssejt-transzplantáció) korábban a CML standard kezelése volt, de a TKI-k megjelenésével a szerepe jelentősen csökkent. A transzplantáció ma már csak a TKI-kezelésre rezisztens vagy intoleráns betegek esetében jön szóba.
Összegzés
A Philadelphia-kromoszóma és a krónikus mieloid leukémia közötti kapcsolat szorosan összefügg, és a betegség megértésének, diagnosztizálásának és kezelésének kulcsfontosságú eleme. A BCR-ABL1 fúziós gén által kódolt tirozin-kináz fehérje gátlása forradalmasította a CML kezelését, lehetővé téve a betegek számára a hosszú távú remissziót és a normális életminőséget. A genetikai és molekuláris diagnosztikai módszerek fejlődése, valamint az újabb generációs TKI-k kifejlesztése tovább javítja a CML-es betegek kilátásait.
